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- 发布日期：2024-10-14 09:36 点击次数：135 B细胞活化·静息的B细胞通过BCR和/或微生物分泌物(病原体相关分子模式；PAMP)被抗原激活并通过其Toll样受体(Toll-like receptor，TLR；小鼠中是TLR4、7、9)开始增殖。·蛋白质抗原被内吞、消化并通过MHC II呈递多肽给T细胞。同源的B细胞/T细胞相互作用通过CD40向B细胞提供共刺激，CD40通过T细胞上表达的CD40配体(CD40 ligand，CD40L)在B细胞上被激活。T细胞也为B细胞提供细胞因子，支持B细胞存活(IL-4)、向浆细胞分化(IL-21)或Ig类别转换重组。·在小鼠中，Th1细胞因子，如IFN-γ，典型的抗病毒反应，引发IgG2亚型；Th2细胞因子，如IL-4、 IL-5和IL-13，典型的寄生虫感染，引发IgG1和IgE反应。
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浆细胞的前体·静息的B2 细胞(这是滤泡(follicular，FO)和边缘区(marginal zone，MZ) B细胞)表达膜结合的IgM (membrane bound IgM，mIgM)，即IgM型的B细胞受体(BCR)。·在小鼠和人类中，存在另一种主要位于胸膜腔的B细胞群，B1细胞，一种自我更新的细胞群。B1细胞以T细胞非依赖的方式分泌天然IgM，并且具有有限的储备，它们能迅速分化为寿命较短的浆细胞。·MZ B细胞位于次级淋巴器官滤泡周围的边缘区，与血管系统直接相连。因此，MZ B细胞对血液中产生的抗原有反应。它们对PAMPs反应更快，并迅速分化为寿命较短的浆细胞。·FO B细胞也表达膜结合的IgD (mIgD)，FO B细胞存在于次级淋巴器官的滤泡中，寿命长，它们通常是与同源T细胞相互作用的B细胞。·记忆B细胞表达膜结合的IgM、IgG或IgA。B细胞活化·通过BCR和/或PAMPs激活B细胞可诱导B细胞增殖。PAMPs，例如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，也诱导B细胞分化为分泌低亲和力抗体的短命浆细胞。·MZ B细胞特别容易迅速分化为短寿命浆细胞，而FO B细胞也可以分化为短寿命浆细胞。·B细胞向浆细胞的分化伴随着一定数量的细胞分裂，这是转录因子表达终止B细胞程序并启动浆细胞程序所必需的。·T细胞依赖的B细胞激活支持记忆B细胞和分泌高亲和力抗体的长寿命浆细胞的产生。这一过程需要次级淋巴器官、生发中心的特定微观组织结构，在那里发生类别转换重组和体细胞超突变。·图1概述了在B细胞中以增殖依赖的方式启动并促进浆细胞分化的转录网络。·Blimp-1是浆细胞分化的重要转录因子，浆细胞的许多基本功能都在Blimp-1的控制之下。图片
图1. B细胞晚期分化的细胞阶段。
大多数成熟B细胞位于淋巴器官的滤泡中，称为滤泡B细胞。其他特化的B细胞亚群包括边缘区B细胞和B1细胞，它们位于脾脏红髓和白髓之间的区域，B1细胞存在于腹膜和胸膜腔中。所有成熟的B细胞亚群都表达转录因子配对盒蛋白5 (paired box protein 5, PAX5)、PU.1干扰素调节因子8 (interferon-regulatory factor 8, IRF8)和BTB和CNC同源物2 (BTB and CNC homologue 2, BACH2)，而低水平的IRF4是由抗原受体信号传导诱导的。被抗原激活的B细胞(也称为B淋巴母细胞)能够快速增殖，免疫球蛋白类别转换重组，并分化为短寿命的浆母细胞，表达高水平的IRF4和X-box结合蛋白1 (X-box-binding protein 1，XBP1)以及中等(mid)水平的B淋巴细胞诱导成熟蛋白1 (B lymphocyte-induced maturation protein 1，BLIMP1)和分泌抗体。滤泡B细胞也可以在生发中心(germinal centre，GC)反应中上调B细胞淋巴瘤6 (B cell lymphoma 6，BCL-6)并抑制IRF4的表达，在GC反应中抗原受体发生亲和成熟。具有高亲和力抗原受体的B细胞退出GC并分化为表达与成熟B细胞相似转录特征的记忆B细胞或表达高水平BLIMP1、IRF4和XBP1并产生大量抗体的长寿浆细胞。尽管BLIMP1high浆细胞来源于BLIMP1mid细胞，但尚不清楚浆细胞是来源于浆母细胞(用虚线箭头表示)还是来源于更早的浆细胞阶段。边缘区B细胞和B1细胞对长寿命浆细胞的贡献也不清楚。
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生发中心(GC)反应·生发中心(GC)是继发性淋巴器官内的区域，在T细胞依赖抗原暴露后发生，这些区域是高亲和力抗体的来源。GC反应所需的基本途径之一是活化的滤泡辅助性CD4 T (follicular helper T, Tfh)细胞和B细胞之间的相互作用。·Tfh细胞对GC反应至关重要，因为它们在提高抗体反应效率方面发挥作用。·GC Tfh细胞高水平表达IL-21，该细胞因子对Tfh细胞的分化和功能起重要作用，GC Tfh细胞也产生中等/可变水平的IL-4、IFN-γ和IL-2。BCL-6是一种转录因子，是Tfh细胞的重要标志物，该转录因子对Tfh和生发中心B细胞的发育起重要作用。·Tfh细胞已被证明在产生针对疫苗、自身免疫性疾病、过敏甚至癌症的高亲和力、持久抗体反应中发挥关键作用。Tfh细胞在HIV中很重要，因为它们有助于产生广泛中和的抗体，这种抗体可以阻止不同HIV亚型的病毒进入。·由于EBI2的缺失，GC招募的B细胞向中心滤泡移动并启动GC反应。·GC反应代表了一个检查节点，在暗区(dark zone，DZ)大量增殖的GC B细胞中，抗原特异性BCR库通过激活诱导胞苷脱氨酶(activation induced cytidine deaminase，AID)诱导的体细胞超突变(somatic hypermutation，SHM)随机改变。获得亲和性增强突变的突变B细胞在GC的明区(light zone，LZ)被T细胞选择，或者当它们的亲和性不具有竞争性时，可能会迁移回DZ并进行另一轮SHM。·因此，B细胞通过迭代循环被积极选择，阐明潜在机制将为疫苗开发提供重要信息。·类别转换重组(class switch recombination，CSR)也需要GC反应，迁移回骨髓(BM)的高亲和力浆细胞是GC反应的终点。图片
图2：生发中心T细胞的异质性和分化。
T细胞促进生发中心B细胞对免疫抗原的反应，至少在最初很大程度上依赖于抗原呈递DC细胞的TCR参与和CD28共刺激。在短暂的BCL-6诱导激活后，CD4+幼稚T细胞(Tnaive)产生GC前中心滤泡辅助T细胞(pre-germinal center follicular helper T, pre-Tfh)，这些细胞随后需要与同源B细胞接触，通过ICOS、PD1和SAP信号接收强化信号，以稳定BCL-6并承担生发中心(GC) Tfh细胞分化途径。B细胞结合和SAP信号传导对于iNKT(invariant NKT)细胞形成NK Tfh细胞及其对含糖脂抗原的反应也很重要。T细胞介导的自身反应性和/或非抗原特异性生发中心B细胞的抑制是由Qa-1限制性CD8+调节性T(CD8+ Treg)细胞(直接抑制Tfh细胞)和滤泡调节性(follicular regulatory, Tfr)细胞介导的。Tfr细胞由依赖BCL-6的天然CD4+调节性T细胞(nTreg)发育而来，在同源B细胞相互作用中接受TCR和CD28信号以及SAP介导的信号。FB，滤泡B细胞；GC B，生发中心B细胞；Memory B，记忆B细胞。
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浆细胞和抗体分泌·早期浆细胞仍在增殖，也被称为浆母细胞(plasmablasts)或抗体分泌细胞(antibody secreting cells，ASC)。·“抗体分泌浆细胞”一词是明确的，是指终末分化的、分泌大量抗体的非增殖浆细胞，浆细胞比静息或增殖的B细胞大得多。·在浆细胞和浆母细胞中，编码各种同种型Ig分子膜结构域的外显子已经被移除，取而代之的是编码允许抗体分泌序列的外显子。·浆细胞具有强烈扩张的内质网，并表达大量参与抗体折叠和分泌的分子。浆细胞每秒可分泌数千个抗体。·长寿的浆细胞迁移回骨髓，在那里它们的生存得到了生态位的支持，一些免疫原在接种疫苗后的抗体滴度稳定已经观察了20年甚至更长时间。B细胞对非T细胞依赖性抗原(TI-Ag)的免疫应答图片
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体液免疫应答产生抗体的一般规律图片
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参考文献1.Immunology IV： Clinical Applications in Health and Disease. 2012.2.https：//www.immunopaedia.org.za/immunology/basics/3.R, Ramiscal & C, Vinuesa. Immunological Reviews 2013 Vol.252： 146-155.4.《医学免疫学》人卫第9版 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。